事实上在抗击白血病的历史上,有一个药物比格列卫要伟大,那就是“新碱”(Vincristine)。通常情况下,病人首先会静脉注射新碱来化疗,若是恢复效果不错,医生才会吃靶向药物格列卫。所以说,格列卫有点像一个追加口服药物,而更为重要的药物——新碱由于价格相对便宜,被大家忽视了。从医学重要性或科普认知的角度看,有必要介绍给大家认识一下新碱这个神药。
新碱是从花中提取的一个生物碱,它的发现可谓是个偶然事件。花原产自马达加斯加,是夹竹桃科的一种小花,具有白色和粉红色两种。1750年左右,著名的植物学家林奈发现并命名了花,由于花色好看且四季长开,被园艺师引入到世界各地,并发展出各种各样的草药文化。在英国、印度、中国、墨西哥等地民间均有利用花的传统知识,用来治疗糖尿病、痢疾和其它病。
花虽然有毒,但对于身患绝症的病人来说,小剂量服用一般也没啥事。特别在胰岛素未发明之前,很多糖尿病患者几乎无药可治,死马当活马医。很多民间都流行把花和叶用来泡茶喝,在全世界都有这样的文化。
加拿大医生罗伯特(Robert Noble)就是一位研究糖尿病的医学家。他哥哥Clark Noble(对发现胰岛素做出了巨大贡献)听说“牙买加人把花当茶喝来治疗糖尿病”,便把这个消息告诉了罗伯特,还给他寄了些样品。和大多数药物学家一样,罗伯特也是从民间医学那里获取消息,然后通过科学方法去,然后分离出来有效的化合物,开发新药。
通过给小白鼠和兔子血液中注射花提取液,他们发现花其实并不能降低血糖浓度。换言之,花根本对糖尿病没有治疗效果。然而神奇的事发生了。细心的实验师发现,注射灭菌的花提取液会导致小白鼠肝脏和肾脏脓肿。既然没有细菌感染,那么小白鼠怎么会脓肿呢?进一步的研究发现,原来花提取液了小白鼠的免疫系统,进一步的研究发现,花提取液直接了脊髓造血细胞,所以导致血液中负责免疫的能力降低了。
“花中的成分能够白细胞”。敏锐的罗伯特很快意识到了这个重要的发现。花提取液虽然不能治疗糖尿病,但很可能对白血病有治疗效果。现在我们知道,白血病就是由于特殊的原因癌变,骨髓异常,造成不正常的白血球大量繁殖。
敏锐的罗伯特认识到花对白血病具有潜在的疗效之后,邀请了另外一位化学家Charles Beer加入了进来,着手将花中的特殊成分分离出来。1958年他们最终得到了一个有活性的生物碱,将其命名为Vinblastine(花碱)。与Robert和Beer同时在研究花的还有美国著名的医药公司Eli Lilly,后来两个团队合作研发,脖子上有痣代表什么成功推出了我们现在熟知的抗癌神药——新碱(Vincristine)。新碱抗癌效果比花碱更好,现在是治疗白血病的首选化疗药物,特别对急性淋巴性白血病、霍奇金氏淋巴瘤等癌症有很好的效果。
新碱的作用机理是,它可以附着在微管之上,有丝过程。很多癌症就是因为细胞失控,高速繁殖,因此新碱被广泛用于化学疗法之中,治疗癌症。新碱的副作用相当大,最明显的就是掉头发、便秘和步行障碍以及头痛等等。不过为了多活几年,这些副作用都不算什么了。我的父亲就是白血病患者,因此我对这种“普通”的小花特别有感情,父亲多次注射新碱,这个神药的帮助下多活了两年。白血病患者由于白细胞升高之后,会恶意正常组织,因此会疼痛如蚂蚁啃噬一般,特别是关节处特别明显。我的父亲在最后弥留之际,吃止痛药吗啡已经不太管用,为了能顺利回大理老家,就打了一点点新碱,方止住疼痛,最后体面地在家里去世了。
因此,写这篇文章我有一种强大的动力、爆发式的情感和难以的责任感。虽然花现在已经是到处都能看到的一种普通植物了,但大家未必知道新碱,未必了解非洲这种独特的植物的卓越贡献。花,是赐给我们的自然精灵,是它开出最美的花朵。
花碱一经发现,便很快投入市场,成为炙手可热的明星抗癌药物。然而,花植株中的新碱含量极低,差不多500公斤干叶子才能提取1克花碱。在研发早期,新碱的价格同样高得惊人,每公斤价值数百万美元。
为了能够更加快速高效地获取抗癌药物,科学家一直以来都在做努力。首先是能否通过模拟生物合成,批量生产?这一直以来都是一个巨大的难题,科学家们60多年来一直都在探索研究。2016年,日本一个研究团队解析了碱在叶片中的合成、运输和调控(PNAS 2016),过程非常之复杂。最近Science又发了一篇文章,说找到了控制花碱合成的两个关键酶和功能基因,对自然界的这个抗癌神药又有了进一步的理解。